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先導(dǎo)分子發(fā)現(xiàn)服務(wù)抗體制備服務(wù)技術(shù)平臺技術(shù)優(yōu)化服務(wù)前言
2022年9月26日，由Ablynx開發(fā)的Ozoralizumab在日本獲批（英文商品名：Nanozora?），這也是全球首款獲批上市的雙特異性納米抗體。Ozoralizumab是一款人源化、三價的雙特異性納米抗體，其含有兩個靶向TNF-α的VHH和一個靶向人HSA的VHH。Ozoralizumab采用皮下注射給藥，成人劑量為30mg，每4周一次，適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA），尤其適用于對現(xiàn)有治療反應(yīng)不充分的RA患者。
Ozoralizumab
Ozoralizumab最初由Ablynx開發(fā)，通過將人腫瘤壞血因子(TNF-α)和人血清白蛋白(HSA)進行免疫Llama誘導(dǎo)產(chǎn)生抗TNF-α和抗HSA的納米抗體，并采用噬菌體展示技術(shù)進行篩選獲得。
2014年9月，Ablynx將Ozoralizumab在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)給億騰醫(yī)藥(Eddingpharm)。
2015年6月，Ablynx將Ozoralizumab在日本的開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)給大正制藥(Taisho)。
圖1. Ozoralizumab開發(fā)的關(guān)鍵里程碑[2]。
結(jié)構(gòu)特征
Ozoralizumab含有3個人源化納米抗體結(jié)構(gòu)域，其中2個靶向人TNF-α（結(jié)合TNF-α的兩個亞型），1個與人HSA結(jié)合延長藥物半衰期，單次給藥后平均半衰期t1/2為18.2天。Ozoralizumab的相對分子質(zhì)量為38 kDa，大約是常規(guī)抗體的25%。Ozoralizumab與人TNF-α具有高親和力(Kd=20.2pmol/L)，通過中和人TNF-α 能夠有效抑制腫瘤壞死因子受體與TNF-α的相互作用(IC50=22.5pmol/L)。不同于與Adalimumab，Ozoralizumab不會引起大結(jié)構(gòu)免疫復(fù)合物的形成，降低了免疫原性，并且Ozoralizumab不會被Adalimumab誘導(dǎo)的ADA中和。
圖2. Ozoralizumab示意圖[3]。
臨床試驗
在隨機的52周2/3期的日本OHZORA試驗（JapicCTI-184029）中，Ozoralizumab皮下注射單次給藥30 mg后，對甲氨蝶呤反應(yīng)不足的RA患者（藥代動力學(xué)亞組；n = 77），在中位數(shù)144小時內(nèi)，平均血藥峰值濃度Cmax達到4.55 μg/mL，平均AUC∞為3280μg·h/mL。重復(fù)給藥組中，在第一次用藥后16周內(nèi)出現(xiàn)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度，平均Ctroughss ≈2 μg/mL。
Ozoralizumab與甲氨蝶呤同時使用可改善對甲氨蝶呤反應(yīng)不足的RA患者的臨床癥狀。將聯(lián)合使用甲氨蝶呤的患者隨機分為接受Ozoralizumab 30mg（n = 152），Ozoralizumab 80mg（n = 154）或安慰劑（n = 75）組，每4周一次。為期24周的雙盲期，隨后是28周的開放標(biāo)簽期。主要終點為第16周時美國風(fēng)濕病學(xué)會20%的改善標(biāo)準(zhǔn)（ACR20反應(yīng)）和第24周時Sharp/van der Heijde score (SHS)與基線的變化。
從第1周起，Ozoralizumab給藥組的ACR20反應(yīng)與安慰劑相比就顯示出顯著差異（p < 0.001），ACR50和ACR70的反應(yīng)也非常明顯。在第16周，30mg和80mg組比安慰劑組有更多的患者達到了ACR20反應(yīng)（79.6%和75.3% vs 37.3%；P < 0.001）。在16和24周時，30mg和80mg的ACR50和ACR70反應(yīng)也明顯高于安慰劑組（P<0.001）。在JapicCTI-184029試驗的52周治療后，接受Ozoralizumab 30 mg和80 mg的患者ACR20有效率仍然很高(分別為92.3%和87.0%)。
圖3. 患者分組情況示意圖[4]。
圖4. 24周內(nèi)治療反應(yīng)率（基于美國風(fēng)濕病學(xué)會20%（ACR20），ACR50和ACR70改善標(biāo)準(zhǔn)）[4]。
A-B，16周（A）和24周（B）的ACR20、ACR50和ACR70改善反應(yīng)率。
C-E，ACR20(C）、ACR50（D）和ACR70（E）隨時間變化的反應(yīng)率。與安慰劑+甲氨蝶呤（MTX）相比* = P < 0.05; ** = P < 0.01; *** = P < 0.001 。
用藥注意事項
包括本藥在內(nèi)的抗TNF藥物已經(jīng)觀察到對乙型肝炎病毒的再激活。因此，患者在使用本藥前應(yīng)進行乙肝病毒感染檢測。Ozoralizumab不能與abatacept 聯(lián)合使用 （沒有臨床益處，而且感染的發(fā)生率較高），也不應(yīng)與其他生物制劑或全身性Janus激酶抑制劑聯(lián)合使用(同時使用的有效性和安全性尚未確定)。如果在16周內(nèi)對Ozoralizumab沒有反應(yīng), 應(yīng)審查治療計劃，并評估是否應(yīng)繼續(xù)治療。患有嚴(yán)重感染（如敗血癥、肺炎）、活動性肺結(jié)核（TB）、充血性心力衰竭和脫髓鞘疾病的患者禁用Ozoralizumab，因為用藥后有可能復(fù)發(fā)或癥狀惡化。
小結(jié)
與單抗相比，雙特異性抗體增加一個特異性抗原結(jié)合位點，可以更好的靶向腫瘤細(xì)胞表面靶點，并可降低脫靶后毒性效應(yīng)，但其開發(fā)難度和技術(shù)壁壘也隨著提升。但是納米抗體憑借只含有一個重鏈結(jié)構(gòu)域的優(yōu)勢，可以很好的解決傳統(tǒng)雙抗輕重鏈錯配的難點；此外納米抗體擁有穩(wěn)定性強和分子量小的特征，能夠降低藥物的免疫原性風(fēng)險并且為給藥方式提供了更多的可能。目前，越來越多的藥企紛紛布局納米雙抗，例如康寧杰瑞，信達生物，普米斯，Sanofi和Merck等等。Ozoralizumab作為全球首款上市的雙特異納米抗體藥物，相信未來將會有更多的納米雙抗/多抗藥物上市。
參考資料：
[1].Keam, S.J. Ozoralizumab: First Approval. Drugs (2022).
[2].Ishiwatari-Ogata C, Kyuuma M, Ogata H, Yamakawa M, Iwata K, Ochi M, Hori M, Miyata N, Fujii Y. Ozoralizumab, a Humanized Anti-TNFα NANOBODY? Compound, Exhibits Efficacy Not Only at the Onset of Arthritis in a Human TNF Transgenic Mouse but Also During Secondary Failure of Administration of an Anti-TNFα IgG. Front Immunol. 2022 Feb 22.
[3].Oyama, S., Ebina, K., Etani, Y. et al. A novel anti-TNF-α drug ozoralizumab rapidly distributes to inflamed joint tissues in a mouse model of collagen induced arthritis. Sci Rep 12, 18102 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-23152-6
[4].Tsutomu Takeuchi. et al. Phase II/III Results of a Trial of Anti-Tumor Necrosis Factor Multivalent NANOBODY Compound Ozoralizumab in Patients With Rheumatoid Arthritis. Arthritis and Eheumatology. 2022 June 21. https://doi.org/10.1002/art.42273
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