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前言

近日北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院團隊在J Nucl Med雜志上報道了新型納米抗體分子探針⁶⁸Ga-NC-BCH的首次臨床結(jié)果。根據(jù)劑量學(xué)研究，⁶⁸Ga-NC-BCH的有效輻射劑量遠(yuǎn)低于124I-18B10(10L)。所有結(jié)果顯示，⁶⁸Ga-NC-BCH PET/CT是一種安全、無創(chuàng)的成像方法，可用于檢測接受CLDN18.2靶向治療的患者中的CLDN18.2，在選擇 CLDN18.2 靶向治療策略和監(jiān)測治療反應(yīng)方面具有巨大潛力。

分子探針⁶⁸Ga-NC-BCH的靶頭納米抗體ACN376由成都阿帕克生物研發(fā)獲得。

Claudin 18.2

Claudin 18.2（CLDN18.2）是一種四次跨膜蛋白，屬于整合素膜蛋白家族中的一員，主要存在于胃黏膜上皮細(xì)胞表面。在正常情況下，Claudin 18.2通過與其他細(xì)胞連接蛋白相互作用，幫助維持細(xì)胞間的結(jié)構(gòu)完整性和功能。然而，在惡性腫瘤發(fā)生時，細(xì)胞間連接可能被破壞，導(dǎo)致Claudin 18.2的表位暴露在腫瘤細(xì)胞表面上，能夠與靶向其的藥物結(jié)合，以實現(xiàn)診斷或治療效果。研究表明，在胃癌患者中，CLDN18.2蛋白的表達(dá)率為40%~80%，而在胰腺癌患者中則為50%~70%。

盡管CLDN18.2在腫瘤治療中具有潛在的重要作用，但是缺乏針對其的標(biāo)準(zhǔn)檢測方法。大多數(shù)檢測方法都依賴于免疫組化技術(shù)，這種方法對組織的侵入性較強，受限于樣本取樣部位及樣本數(shù)量，無法全面反映腫瘤內(nèi) CLDN18.2的表達(dá)水平。因此，尋找更準(zhǔn)確、便捷的檢測方法對于Claudin 18.2在腫瘤治療中的應(yīng)用具有重要意義。

納米抗體分子探針⁶⁸Ga-NC-BCH

此前報道的臨床結(jié)果顯示124I標(biāo)記的CLDN18.2人源化單克隆抗體124I-18B10(10L)在腫瘤病灶中可檢測到CLDN18.2。然而，由于單克隆抗體的分子量較大，導(dǎo)致成像周期較長，無法在一天內(nèi)完成，要求患者具有較高的依從性。與傳統(tǒng)抗體相比，納米抗體分子量小，具有更快的組織穿透能力和腎臟清除速率，使得注射探針后能在1小時內(nèi)獲得高對比度的圖像，讓患者能夠在1天內(nèi)完成整個成像工作流程，大大提高了患者的依從性并減少了輻射暴露。

⁶⁸Ga-NC-BCH的合成與表征

靶向CLDN18.2的納米抗體ACN376-GGGGC與Maleimidomonoamide-NOTA特異性地結(jié)合。NOTA與納米抗體的比率約為1:1（圖1）。⁶⁸Ga-NC-BCH與CLDN18.2蛋白的解離常數(shù)為27.85 nmol/L。AGSCLDN18.2細(xì)胞對⁶⁸Ga-NC-BCH的攝取量在120分鐘時比AGS細(xì)胞高出4.93倍。⁶⁸Ga-NC-BCH的放射化學(xué)得率超過95％，放射化學(xué)純度超過98％（圖2）。 體外穩(wěn)定性（超過6小時）方面 ⁶⁸Ga-NC-BCH在0.01M磷酸鹽緩沖鹽溶液和5％人血清白蛋白中的放射化學(xué)純度超過98％。 

圖1. (A) 合成⁶⁸Ga-NC-BCH。(B) ⁶⁸Ga-NC-BCH與CLDN18.2蛋白的結(jié)合親和力測定。(C) ⁶⁸Ga-NC-BCH在AGSCLDN18.2和AGS細(xì)胞中的細(xì)胞攝取。

圖2. ⁶⁸Ga-NC-BCH在純化前后的放射性薄層層析（Radio-TLC）和⁶⁸Ga-NC-BCH的體外穩(wěn)定性

⁶⁸Ga-NC-BCH的臨床前研究

生物分布、藥代動力學(xué)和安全性研究顯示，⁶⁸Ga-NC-BCH在小鼠體內(nèi)主要集中在胃和腎臟，腫瘤攝取量較高。藥物從血液中迅速清除，半衰期為22.77分鐘。注射高劑量的藥物后未觀察到明顯毒性。

圖3. (A) 不同實驗組小鼠器官的1小時SUVmean值以及腫瘤/肌肉（T/M）比率。

(B) ⁶⁸Ga-NC-BCH在注射后2小時在AGSCLDN18.2和AGS腫瘤模型中的生物分布情況，以及在KM小鼠中的藥代動力學(xué)研究。

(C) 對AGSCLDN18.2胃（+++）、AGS胃（+++）、AGSCLDN18.2腫瘤（++）和AGS腫瘤（-）中CLDN18.2表達(dá)的免疫組化分析。

⁶⁸Ga-NC-BCH的臨床研究

⁶⁸Ga-NC-BCH的人體內(nèi)分布

從2022年7月到11月，共有11名患者參與研究，其中10名患有晚期胃癌，1名患有晚期結(jié)腸癌，所有患者CLDN18.2表達(dá)率均達(dá)到40%以上。注射⁶⁸Ga-NC-BCH后，未觀察到與示蹤劑相關(guān)的不良事件。 所有患者均接受了⁶⁸Ga-NC-BCH PET/CT檢查，注射劑量范圍為56.61到177.97 MBq。觀察到腎臟、膽囊、胃、脾臟和肝臟的最高器官攝取量。⁶⁸Ga-NC-BCH的有效劑量估計為0.042 ± 0.02 mSv/MBq，低于常規(guī)18F-FDG PET/CT的輻射劑量。動態(tài)掃描顯示觀察器官的快速攝取和隨后逐漸下降，在胃和腎臟中積累明顯。60分鐘時的靜態(tài)全身PET/CT掃描顯示正常組織中的攝取量低，而陽性病灶的攝取量隨時間逐漸增加。值得注意的是，由于CLDN18.2通常埋藏在胃粘膜中，以往的基于單克隆抗體的探針，如89Zr-DFO-TST001和124I-18B10(10L)，在正常胃組織中無法結(jié)合CLDN18.2；此次研究發(fā)現(xiàn)胃壁完好的患者顯示出胃粘膜中⁶⁸Ga-NC-BCH的顯著攝取，這是針對CLDN18.2的全身PET成像中的新發(fā)現(xiàn)。

圖4. (A) 0-42分鐘內(nèi)⁶⁸Ga-NC-BCH的SUVmean動態(tài)變化（n=5）。

(B) 在42分鐘時不同器官中的⁶⁸Ga-NC-BCH攝取排序（n=5）。

(C) 展示⁶⁸Ga-NC-BCH在腫瘤內(nèi)的動態(tài)全身PET/CT成像，以優(yōu)化成像窗口。

⁶⁸Ga-NC-BCH的腫瘤攝取

通過⁶⁸Ga-NC-BCH PET/CT，檢測到9名患者中共215個CLDN18.2陽性病灶。無論CLDN18.2表達(dá)位置如何，其陽性病灶的平均SUVmax沒有顯著差異。陽性病灶主要分布在淋巴結(jié)、腹膜、肝臟和骨骼。肝轉(zhuǎn)移中的⁶⁸Ga-NC-BCH攝取最高，其次是淋巴結(jié)和骨骼。未接受CLDN18.2治療的患者的陽性病灶攝取明顯高于接受治療者。不同CLDN18.2表達(dá)強度的患者陽性病灶的SUVmax存在顯著差異；同一患者的轉(zhuǎn)移病灶中，CLDN18.2表達(dá)也存在差異。

圖5. (A) 不同轉(zhuǎn)移病灶中的⁶⁸Ga-NC-BCH腫瘤攝取。

(B) ⁶⁸Ga-NC-BCH和18F-FDG的腫瘤/肝臟攝取比（tumor-to-liver ratio）。

(C) 不同轉(zhuǎn)移病灶中⁶⁸Ga-NC-BCH和18F-FDG的腫瘤-非腫瘤比較。

⁶⁸Ga-NC-BCH PET/CT有效檢測到小的腹膜和胸膜轉(zhuǎn)移病灶

⁶⁸Ga-NC-BCH和18F-FDG兩種方法檢測到的所有陽性病灶的腫瘤-非腫瘤（T/NT）比率存在顯著差異。亞組分析顯示，⁶⁸Ga-NC-BCH PET/CT檢測到的淋巴結(jié)和腹膜轉(zhuǎn)移的T/NT比率顯著高于18F-FDG PET/CT。例如，患者9(晚期胃癌,女性)左側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)和增厚的腹膜在18F-FDG PET/CT上未顯示明顯攝取，而在⁶⁸Ga-NC-BCH PET/CT上顯示高攝取。另外，患者4（結(jié)腸癌，男性）其腹部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)在18F-FDG PET/CT上顯示輕微攝取，而在⁶⁸Ga-NC-BCH PET/CT上顯示高攝取。淋巴結(jié)和腹膜是晚期胃癌的最常見轉(zhuǎn)移部位。由⁶⁸Ga-NC-BCH PET/CT檢測到的病變的T/NT比例顯著較高，這種高比例更有利于病變的檢測。

圖6. (A) 患者9女性晚期胃癌，CLDN18.2表達(dá)水平為40%，2+。左側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)（藍(lán)色箭頭）和增厚腹膜（白色箭頭）在18F-FDG PET/CT上未顯示明顯攝取，而在⁶⁸Ga-NC-BCH PET/CT上顯示高攝取（SUVmax分別為3.1 [紅色箭頭] 和5.7 [綠色箭頭]）。

(B) 患者4結(jié)腸癌，其CLDN18.2表達(dá)水平為40%，3+。在18F-FDG PET/CT上，腹部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（白色箭頭）顯示輕度攝取SUVmax, 1.4，而在⁶⁸Ga-NC-BCH PET/CT上同一淋巴結(jié)（藍(lán)色箭頭）顯示高攝取SUVmax，5.6。

小結(jié)

本研究采用納米抗體標(biāo)記短半衰期核素⁶⁸Ga作為放射探針，能夠快速、準(zhǔn)確地檢測CLDN18.2表達(dá)。在動物模型中顯示出良好的親和力，并且在人體PET/CT成像中表現(xiàn)出安全性和有效性。病人檢測顯示，與傳統(tǒng)的18F-FDG PET/CT相比，⁶⁸Ga-NC-BCH PET/CT能夠更準(zhǔn)確地檢測到淋巴結(jié)和腹膜轉(zhuǎn)移灶。此外，接受CLDN18.2靶向治療的病變吸收高于未接受治療的病變，且表達(dá)水平較高的轉(zhuǎn)移病變具有更高的SUVmax。這些結(jié)果反映出⁶⁸Ga-NC-BCH 在CLDN18.2病灶檢測，靶向治療策略和監(jiān)測治療反應(yīng)方面具有巨大潛力。

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參考文獻：

Qi C, Guo R, Chen Y, Li C, Liu C, Zhang M, Zhang C, Zhang X, Hou X, Chen B, Jia B, Yang Z, Shen L, Zhu H. 68Ga-NC-BCH Whole-Body PET Imaging Rapidly Targets Claudin18.2 in Lesions in Gastrointestinal Cancer Patients. J Nucl Med. 2024 Apr 11:jnumed.123.267110. doi: 10.2967/jnumed.123.267110. Epub ahead of print. PMID: 38604764.

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